p*****y
发帖数: 46 | 1 程亦凡，美国加州大学旧金山分校（UCSF）教授、霍华德·休斯医学研究所研究员。早
年学习物理。1996年，在获得物理博士学位5年后，他转行进入结构生物学领域。2013
年，他和合作者第一个用单颗粒冷冻电镜方法，将膜蛋白结构解到了近原子分辨率（3.
4埃）的水平。迄今为止，程亦凡已在生命医学顶尖期刊上发表论文及综述文章达100多
篇，近20篇在Nature、Cell、Science上发表。
然而相比绝大多数成功的科学家来说，程亦凡是人到中年才获得普遍认可。2006年，已
40多岁的程亦凡才刚刚做到助理教授，也许是加州大学旧金山分校年纪最大的助理教授。
近期，赛先生就他的学术经历、研究课题、对结构生物学的贡献以及冷冻电镜(cryo-EM
)发展趋势等问题专访了程亦凡博士。
赛先生：可不可以回顾一下你的研究历程？
程亦凡：我情况和经历可能比较特殊。我本科学的是物理。1987年刚开始在武汉大学物
理系读硕士研究生时，看到当时第一篇关于准晶体发现的文章，非常激动。因为当时电
镜是研究准晶体结构最有效的手段，于是决定加入王仁卉老师课题组学习电子光学理论
和电镜实验技术。博士研究生的研究工作是在中科院物理所李方华老师指导下进行的，
也是从事电子光学，成象理论和高分辨电镜的理论和实验技术的学习、研究和应用。博
士毕业之后，我先后在挪威和德国做博士后，继续从事材料科学方面的电镜研究。
1996年，我转行到生物学领域。之后分别在美国和日本继续做博士后，分别在Ken
Taylor和藤吉好则实验室学习冷冻电镜，研究二维晶体和膜蛋白结构。1999年底到哈佛
医学院，加入Thomas Walz实验室。2003年参与解一个水通道的膜蛋白（AQP0）的结构
时，获得了1.9埃的分辨率。直到2015年为止，这也还是冷冻电镜解的分辨率最高的一
个结构。 2006年，我到加州大学旧金山分校(UCSF) 做助理教授，开始了自己独立的实
验室工作。2010年前后开始和David Julius 实验室合作研究TRPV1（一种在疼痛和热知
觉中起中心作用的蛋白质）的膜蛋白结构。
自从1996年进入冷冻电镜和结构生物学领域以来，我就一直对冷冻电镜技术非常感兴趣
。UCSF其它几位教授，包括John Sedat和David Agard，也都是这个领域的先驱者。
David Agard教授在上世纪90年代初期就参与了第一代CCD相机的研制。他在很多年前就
预见到相机开发对电镜技术的重要性，也一直从事这方面的研究。在直接电子探测器(
Direct ElectronDetector，一种直接电子探测器件，能够直接检测电子，而不需要像
传统CCD相机那样先将电子转换成光子，然后再由CCD记录光子信号）研发的早期，就预
见到了单电子计数的重要性。2009年，我们得到美国国家自然科学基金(NSF)的资助，
跟Lawrence Berkeley国家实验室和 Gatan公司一起合作开发单电子计数相机。David
Agard是PI，我是co-PI。我主要负责相机的后期检测和应用开发。
经过几年的努力，在2013年初，我们将TRPV1通道的结构解析到8埃的分辨率。随着我们
在电镜技术上的突破，特别是单电子计数相机和我们自己开发的图象飘移校正技术的应
用，我们很快将它的分辨率提高到了3.3-3.4埃。获得TRP通道的高分辨率结构实际上花
了四年多的功夫，不是几个月时间一蹴而就的。这也是天时地利人和的结果。
赛先生：从你刚才叙述的研究经历来看，你更多参与的是相机方面的工作么？
程亦凡：也不是。我对膜蛋白一直很感兴趣，但因为我不擅长膜蛋白的二维结晶法，而
当时单颗粒方法还无法用来研究较小的膜蛋白，所以有几年中断了膜蛋白研究。在我的
实验室的初步建设走上轨道后，就又开始研究新的单颗粒方法，用来研究较小的膜蛋白
结构。实际上，2009年时，我的实验室已把很大一部分精力转到膜蛋白领域。
在电镜领域，我们自己有多年的技术积累，在很多领域一直都很领先。2003年，我做过
的转铁蛋白复合物在当时是最小的，分辨率也是最高的。2008年时，我们解一个700kD
的蛋白酶体的结构到5埃的分辨率，观察到一个10个氨基酸大小的多肽与蛋白酶的结合
。这些在当时都是领域里领先的成果。
赛先生：有资料显示，你是最早成功将冷冻电镜应用于解析蛋白结构的。可以这么理解
么？
程亦凡：冷冻电镜有三四十年的历史。最早用冷冻电镜做膜蛋白是Richard Henderson
等人。1975年时，二维晶体膜蛋白结构分辨率已达到了7-8埃左右。Joachim Frank不仅
是单颗粒电镜的开创者，可能也是最早用这种方法解析膜蛋白结构的先行者。第一个用
单颗粒冷冻电镜方法做到原子分辨率并解出未知蛋白结构的人是周正红，他在2010年用
单颗粒冷冻电镜方法解出了一个以前结构未知的二十面体病毒结构。更严格地说，我实
验室是第一个用单颗粒的方法，而不是结晶的方法，将膜蛋白结构解到了近原子分辨率。
赛先生：2013年你的成果出来之后，结构生物学家集体转向了冷冻电镜，在此之前主要
是用X射线衍射法和核磁共振来研究小分子结构。为什么很多人会意识到冷冻电镜是一
个更好的方法？
程亦凡：它的确整个改变了结构生物学的前景。结构生物学的三大技术包括X光晶体学
、冷冻电镜以及核磁共振。长期以来，冷冻电镜是这三项技术里最弱的一项。因为它的
分辨率一直无法提升。这跟相机是有密切关系的。电子直接探测相机出现以后，分辨率
一下子就提高了，但是当时还是没有引起很多人的重视，尤其是做晶体学研究的人，因
为在他们看来，核糖体可以结晶，蛋白酶体也可以结晶。
而TRP通道整个蛋白家族里还没有任何蛋白的晶体结构得到解析。十几年来，世界上很
多晶体学实验室都在这个上面花费了大量的精力，却没有结果。TRPV1单颗粒电镜结构
的获得给人们带来了很大的冲击，用X光晶体衍射法无法得到的晶体结构，冷冻电镜不
需要结晶却做出来了。很多人开始重新重视起这个领域，包括施一公和颜宁，据说他们
实验室的大部分人现在都在做冷冻电镜。
赛先生：你2009年的工作中，是哪一部分产生了重大突破使得冷冻电镜整体上有了质的
飞跃呢？
程亦凡：从技术上说，有两个方面。其一是相机的突破。当时除了Gatan公司，还有另
外两家公司（FEI和Direct Electron）也推出了直接电子探测相机。但是我们用到了独
特的单电子计数技术。这个技术可以大大提高低分辨率的信噪比。这就使得相机图像的
衬度能够提高很多。这是以前没有意识到的。那么这样一来，这个相机真正的优势在于
做很小的蛋白。我当时第一个想到的就是做难度最大的膜蛋白。
其二是计算方法上的改进。美国耶鲁大学的Fred Sigworth 最早在1999年提出将最大似
然法（maximumlikelihood）用于处理单颗粒电镜图象。之后经过多个实验室的改进，
到Sjors Scheres将这一方法，特别是将最大似然法用于三维构相分类，在他的新程序
RELION中进一步完善，使单颗粒电镜图象处理能够将冷冻电镜的图像转变为精细的分子
结构，让生物学家们更简单更清晰地看到分子机器。
很多事情其实也是机缘巧合。 Sjors的程序刚出来的时候并没有很轰动。因为当数据质
量不好的时候，Sjors程序的用途是有限的。而我们用的K2相机将图像的质量大大提高
了。此时此刻正好遇到Sjors的新程序。这两样东西结合在一起，就变得异常强大了。
如果说Sjors程序在三年以前出现，它不会产生那么大的影响。
很多人说Sjors的程序改变了结构生物学。Sjors Scheres被Nature评为2014年十大科学
人物。但他的成功也得益于相机技术的突破。同样，反过来也是一样的，相机的开发让
冷冻电镜有一个革命性的飞跃，但是如果光有这个，而没有计算方法上的改进，相机的
功能也不会完全展现出来。
最后，用传统的方法，需要用生物化学的手段将样品提纯到一定纯度，有了用最大可能
法进行三维构相分类之后，蛋白晶体即便没有提纯到那个纯度，我们也能解析到很好的
程度。
赛先生：回顾当初，你觉得您最大的贡献是什么？
程亦凡：我觉得我很幸运。TRPV1文章的的第一作者廖茂富（现为哈佛医学院助理教授
）有病毒学的背景。刚来我实验室的时候，他从来没有做过电镜，也从来没有做过计算
。他的一个主要的课题，由于各种原因，一直没有大的进展。面对困难，他从来没有放
弃过。在长期艰苦的工作中，他积累了很多的经验。也是因为他这种长期的积累，等到
了某一个点上，一下子水到渠成。如果当时是另外一个人做这件事情的话，最终可能也
能做成，但是不会有那么顺利。
另一位第一作者，曹二虎（现为犹他大学助理教授），有非常扎实的结构生物学基础和
经验，也有多年的TRPV1研究经验。他花了很多年优化TRPV1的表达和提纯。图象飘移校
正技术文章的的第一作者是现在清华大学的李雪民教授。他也是中科院物理所李方华老
师的学生，有非常扎实的电镜理论和实验基础。他的兴趣一直在开发方法方面，从头到
尾参与了相机的鉴定应用程序开发。他是非常聪明的科学家。
另外，我们在生物化学方面也一直用各种各样的办法来尝试做膜蛋白。如果我们从来没
做过膜蛋白，上来直接做TRP通道，我相信也很难做到这种程度。我们也有最好的合作
伙伴，UCSF的David Julius 和David Agard, 以及UCSF独特的研究环境。这些都是不可
或缺的成功条件。
我认可自己的一点是，我做的东西，很多都是别人说做不了的。David Agard对我的评
价是，这么多年来一直不被教条所束缚，总是去挑战各种极限。这也是我一贯的工作的
态度。
赛先生：当时为什么想到去学电镜？
程亦凡：我是学物理出身。物理学最令人激动的时候可能是上世纪二三十年代，我们这
一代人学物理时就感觉有点生不逢时。1982年，Shechtman第一次发现准晶。当时郭可
信先生和张泽、王大能发表了国际上第二篇关于准晶工作的文章。当时我们就觉得一下
子跟着进入了一个领域的最前沿，令人非常激动，所以很多人都开始做准晶。我也是因
为受此感染，想研究准晶，而去学电镜。但是做了十年以后，就感觉有点枯燥，但不断
追求的心态还在。我这时选择转行做生物，也是历史的机缘。苏联解体后，美国停掉了
“星球大战”计划，全世界的物理陷入了一种空前的危机之中。很多学物理的人都找不
到工作，在那个时候，很多人转去做材料，而我对材料科学兴趣不大，感觉生物对我更
有挑战一些，更有吸引力。
赛先生：因为缺少生物学背景，有没有想到会遇到困难？
程亦凡：这是肯定的。但是年轻的时候很多想法还是很幼稚的，也不怕难。直到现在我
都觉得什么东西都学得会。比如我经常跟学生说：“you can learn anything you
want, the only questionis how much you want to learn it.”
我们对电子显微学的理解要远远超过很多以生物背景做冷冻电镜的人。在当时，我觉得
这是我们的优势。我们的弱点是在刚转行时完全不懂生物，更不懂生物化学。但我觉得
这些东西都可以学，如果你真想学，一定可以学会。所以也没有什么克服不了的困难。
赛先生：问一个比较现实的问题，你一直在坚持做自己喜欢的事情，但是很晚才得到认
可。你是如何看待这个问题的？
程亦凡：我1991年博士毕业，做了5年的材料物理博士后。转行做生物时，我对自己说
，我最多相当于重新读一个Ph.d，花五年十年学一个东西不算很长时间。那时候的人跟
现在不太一样，少了很多浮躁。
重要的是，我自己很喜欢，没有想过要放弃。我家人也很支持我，跟着我在全世界跑，
从来没有过怨言。很多人选择放弃，很大一部分是家庭原因。希望稳定下来，找一份稳
定的工作，那么不得不做出选择。
我从来没有觉得自己比别人晚了很多。我一直觉得自己很幸运。
赛先生：UCSF对教员的压力是不是没有那么大？
程亦凡：UCSF的环境非常独特。我2006年才做助理教授。我当时的年纪在国内恐怕是找
不到类似的工作的。另外，UCSF很赞赏我这种背景。我当时在美国其他地方找工作，经
常碰到的评价是，你是物理学家，不懂生物学。我到UCSF面试的时候，我说我是一个物
理学家，当时的系主任接的第一句话是：That’s great, you know things we don’t
know。
这也是我当时选择UCSF的一个主要原因，它给你的支持，不是说给了你多少资源，而是
它对待你的宽容。我拿到终身教职的时候，我的这些文章都没有，这个时候他会看个人
的潜力。给了我这种环境，却始终没有给过我任何压力。
赛先生：冷冻电镜突破之后，目前的工作主要在哪一块？今后有哪些让你觉得兴奋的工
作？
程亦凡：当然有。我们实验室主要的工作还是专注在膜蛋白上。我感觉自己越来越像一
个生物学家。我并不满足于只解析出结构，还希望能够理解它。所以TRP channel一直
是我们实验室的一个主要方向。另外一方面，我也希望方法上能有所提高。比如提高分
辨率。我也希望能够把蛋白做到更小，比如到100kDa以下。
赛先生：有人把你和张益唐老师做了一个对比。因为你们都是1978级的毕业生。这一代
人身上有三个特点：坚韧、有榜样的力量来鼓舞、不屈不挠必须把事情做成的心态。
程亦凡：我看到过这种比较，某种程度上讲也许有一定道理，但也并不完全是。有道理
是说，因为我们这代人经历的东西太多，我们经历过文化大革命，也见证了整个国家由
改革开放带来的变迁，以及经济和科研上的由弱变强。也许是这些经历造成了我们这一
代人身上的这些相似的特点。我想不同的是，我自己觉得我还是比较顺利的，一直都在
做我喜欢做的科学，从来没有想过要放弃，所以也没觉得有多难。
另外，每个人对成功的理解不一样。我觉得自己一直都挺成功的，并不是直到解了
TRPV1结构才是成功了。对我来说，2003年发第一篇Cell文章，2006年拿到助理教授的
位置，建立自己的实验室，2008年解蛋白酶体到5埃分辩率，到2012年拿到终身教职，
和2015年当上霍华德·休斯医学研究所研究员，还有我拿到的每一个grant，发的每一
篇文章，每一步都是成功。当然也有很多想做而没做成的事，想拿而没拿到的grant，
想发而没发了的文章，也有很多想做而没法做或没做成功的实验，等等，等等。这些成
功与不成功都不会停在某一个点上，而是还会不停地继续下去。 |
l****y
发帖数: 486 | 2 非常好的釆访。尤其颀赏他说的"我认可自己的一点是，我做的东西，很多都是别人说
做不了的",他做科研的哲学和本版常讨论的另一位好像很不一样。不知版上有哪位做结
构的高手能否点评一下他们的工作。
2013
3.
授。
EM
【在 p*****y 的大作中提到】
: 程亦凡，美国加州大学旧金山分校（UCSF）教授、霍华德·休斯医学研究所研究员。早
: 年学习物理。1996年，在获得物理博士学位5年后，他转行进入结构生物学领域。2013
: 年，他和合作者第一个用单颗粒冷冻电镜方法，将膜蛋白结构解到了近原子分辨率（3.
: 4埃）的水平。迄今为止，程亦凡已在生命医学顶尖期刊上发表论文及综述文章达100多
: 篇，近20篇在Nature、Cell、Science上发表。
: 然而相比绝大多数成功的科学家来说，程亦凡是人到中年才获得普遍认可。2006年，已
: 40多岁的程亦凡才刚刚做到助理教授，也许是加州大学旧金山分校年纪最大的助理教授。
: 近期，赛先生就他的学术经历、研究课题、对结构生物学的贡献以及冷冻电镜(cryo-EM
: )发展趋势等问题专访了程亦凡博士。
: 赛先生：可不可以回顾一下你的研究历程？
|
z********i
发帖数: 610 | 3 首先他自己的能力很强，看看他的经历就知道了，其次就是天时地利任何，都让他占了
，所以他成功了。他正好在UCSF，有做电镜的牛人，他们和GATAN公司合作，这是最关
键的。同一时期有好几家公司都在开发 direct electron detector，唯独GATAN做的最
好,每秒400 frames,而FEI的是16 frames per second。最终他们胜出。
drift correction早就提出来了，Grigorieff N最早证明了这个东西，技术受限制，他
们能做的就是证明这个东西是真的。
电镜毕竟只是个技术方法，只要有人会做了，大家就能学会，普及是迟早的事情。电镜
中还有一个中国人很厉害，zhenghong zhou他自己有计算机的背景，在DDD出来之前，
他们通过算法提高的分辨率，也解除了原子分辨率的结构（病毒颗粒，对称性高）。不
过去了UCLA之后不是很顺利，grant一直不中实验室规模缩减了不少。但是人家实力在
那里，最近也做出了很漂亮的工作。
我觉得最近NIH有一个三哥出尽了风头，没有原创的东西，人家会走捷径。挑一些经典
的蛋白，测试电镜能到达的极限，高分辨的结构都是他发的。很多人都知道这样去做，
都有这样的想法，但是只有他去做了。
最后推荐一篇文章，读了以后大家可能就知道电镜的突破在什么地方了。
http://elifesciences.org/content/elife/2/e00461.full.pdf |
n********k
发帖数: 2818 | 4 前几天圈子里在刷屏，我还转了一个哥们，曾经也是本版老ID的评论：这个才是真英雄
！在我的微信上，我还mark了一下：致敬！
小骄傲一下，是咱武大郎师兄，而且他的导师王老师好像教过我课，有点亲师兄的感觉
了哈：）））
【在 l****y 的大作中提到】
: 非常好的釆访。尤其颀赏他说的"我认可自己的一点是，我做的东西，很多都是别人说
: 做不了的",他做科研的哲学和本版常讨论的另一位好像很不一样。不知版上有哪位做结
: 构的高手能否点评一下他们的工作。
:
: 2013
: 3.
: 授。
: EM
|
s******y
发帖数: 28562 | 5 学习了。
2013
3.
授。
EM
【在 p*****y 的大作中提到】
: 程亦凡，美国加州大学旧金山分校（UCSF）教授、霍华德·休斯医学研究所研究员。早
: 年学习物理。1996年，在获得物理博士学位5年后，他转行进入结构生物学领域。2013
: 年，他和合作者第一个用单颗粒冷冻电镜方法，将膜蛋白结构解到了近原子分辨率（3.
: 4埃）的水平。迄今为止，程亦凡已在生命医学顶尖期刊上发表论文及综述文章达100多
: 篇，近20篇在Nature、Cell、Science上发表。
: 然而相比绝大多数成功的科学家来说，程亦凡是人到中年才获得普遍认可。2006年，已
: 40多岁的程亦凡才刚刚做到助理教授，也许是加州大学旧金山分校年纪最大的助理教授。
: 近期，赛先生就他的学术经历、研究课题、对结构生物学的贡献以及冷冻电镜(cryo-EM
: )发展趋势等问题专访了程亦凡博士。
: 赛先生：可不可以回顾一下你的研究历程？
|
p*****y
发帖数: 46 | 6 个人觉得是在大陆拿到本科学位然后旅美华人生物学家里面离诺贝尔最近地人。可以凭
冷冻电镜得奖。也可以跟david julis 凭trp pathway 得奖
【在 z********i 的大作中提到】
: 首先他自己的能力很强，看看他的经历就知道了，其次就是天时地利任何，都让他占了
: ，所以他成功了。他正好在UCSF，有做电镜的牛人，他们和GATAN公司合作，这是最关
: 键的。同一时期有好几家公司都在开发 direct electron detector，唯独GATAN做的最
: 好,每秒400 frames,而FEI的是16 frames per second。最终他们胜出。
: drift correction早就提出来了，Grigorieff N最早证明了这个东西，技术受限制，他
: 们能做的就是证明这个东西是真的。
: 电镜毕竟只是个技术方法，只要有人会做了，大家就能学会，普及是迟早的事情。电镜
: 中还有一个中国人很厉害，zhenghong zhou他自己有计算机的背景，在DDD出来之前，
: 他们通过算法提高的分辨率，也解除了原子分辨率的结构（病毒颗粒，对称性高）。不
: 过去了UCLA之后不是很顺利，grant一直不中实验室规模缩减了不少。但是人家实力在
|
n********k
发帖数: 2818 | 7 well said, 他真的是很专注，fully prepared!那么多年的积累与追求！！估计他应该
是家庭出身很好，否则很难在现实和性格压力下如此专注这么多年，像张益唐这种人，
都是真正值得敬佩的， 这种人成功与否都值得敬重，而且只要有机会，一定会成功！
不过，这种牛人还真不是一般的人可以效仿的...
【在 z********i 的大作中提到】
: 首先他自己的能力很强，看看他的经历就知道了，其次就是天时地利任何，都让他占了
: ，所以他成功了。他正好在UCSF，有做电镜的牛人，他们和GATAN公司合作，这是最关
: 键的。同一时期有好几家公司都在开发 direct electron detector，唯独GATAN做的最
: 好,每秒400 frames,而FEI的是16 frames per second。最终他们胜出。
: drift correction早就提出来了，Grigorieff N最早证明了这个东西，技术受限制，他
: 们能做的就是证明这个东西是真的。
: 电镜毕竟只是个技术方法，只要有人会做了，大家就能学会，普及是迟早的事情。电镜
: 中还有一个中国人很厉害，zhenghong zhou他自己有计算机的背景，在DDD出来之前，
: 他们通过算法提高的分辨率，也解除了原子分辨率的结构（病毒颗粒，对称性高）。不
: 过去了UCLA之后不是很顺利，grant一直不中实验室规模缩减了不少。但是人家实力在
|
z********i
发帖数: 610 | 8 家庭出身好不好，不知道。在那个年代上武大，然后中科院读博士，毕业后去芬兰（也
许有误）做博后，也算是一路顺风顺水。他老婆很支持他（现在能查到的实验室的网页
还是他老婆做的），他们辗转了很多地方，拉个皮箱就走，心态好。
我觉得他就是那种自己积淀很深，只有有机会就能成功。好听点就是成功总是给有准备
的人。
【在 n********k 的大作中提到】
: well said, 他真的是很专注，fully prepared!那么多年的积累与追求！！估计他应该
: 是家庭出身很好，否则很难在现实和性格压力下如此专注这么多年，像张益唐这种人，
: 都是真正值得敬佩的， 这种人成功与否都值得敬重，而且只要有机会，一定会成功！
: 不过，这种牛人还真不是一般的人可以效仿的...
|
v**********m
发帖数: 5516 | 9 TRPV1电镜结构刚出来是就像一颗炸弹，把膜蛋白结构领域炸个底朝天，当时版上就有
好多ID预测程会有很大机会获得诺奖。廖也去了程做千老的哈尔滨佛学院做AP。
后来大家都看到了，所有结构实验室都迅速跟进，跟风比较成功的人之一是清华的学界
福特，占着钱多，人多，仪器牛做出了清华诺奖级的工作。
2013
3.
授。
EM
【在 p*****y 的大作中提到】
: 程亦凡，美国加州大学旧金山分校（UCSF）教授、霍华德·休斯医学研究所研究员。早
: 年学习物理。1996年，在获得物理博士学位5年后，他转行进入结构生物学领域。2013
: 年，他和合作者第一个用单颗粒冷冻电镜方法，将膜蛋白结构解到了近原子分辨率（3.
: 4埃）的水平。迄今为止，程亦凡已在生命医学顶尖期刊上发表论文及综述文章达100多
: 篇，近20篇在Nature、Cell、Science上发表。
: 然而相比绝大多数成功的科学家来说，程亦凡是人到中年才获得普遍认可。2006年，已
: 40多岁的程亦凡才刚刚做到助理教授，也许是加州大学旧金山分校年纪最大的助理教授。
: 近期，赛先生就他的学术经历、研究课题、对结构生物学的贡献以及冷冻电镜(cryo-EM
: )发展趋势等问题专访了程亦凡博士。
: 赛先生：可不可以回顾一下你的研究历程？
|
D***H
发帖数: 30 | 10 就像这样？
Cryo-EM structure of the yeast U4/U6.U5 tri-snRNP at 3.7 Å resolution.
Nguyen TH, Galej WP, Bai XC, Oubridge C, Newman AJ, Scheres SH, Nagai K.
Nature. 2016 Feb 1. doi: 10.1038/nature16940
The 3.8 Å structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP: Insights into
spliceosome assembly and catalysis.
Wan R, Yan C, Bai R, Wang L, Huang M, Wong CC, Shi Y.
Science. 2016 Jan 29;351(6272):466-75. doi: 10.1126/science.aad6466.
【在 v**********m 的大作中提到】
: TRPV1电镜结构刚出来是就像一颗炸弹，把膜蛋白结构领域炸个底朝天，当时版上就有
: 好多ID预测程会有很大机会获得诺奖。廖也去了程做千老的哈尔滨佛学院做AP。
: 后来大家都看到了，所有结构实验室都迅速跟进，跟风比较成功的人之一是清华的学界
: 福特，占着钱多，人多，仪器牛做出了清华诺奖级的工作。
:
: 2013
: 3.
: 授。
: EM
|
|
|
F*Q
发帖数: 3259 | 11 这个板上讨论的华人几乎都是国内读的本科吧？他应该是大家所说的土博。
【在 p*****y 的大作中提到】
: 个人觉得是在大陆拿到本科学位然后旅美华人生物学家里面离诺贝尔最近地人。可以凭
: 冷冻电镜得奖。也可以跟david julis 凭trp pathway 得奖
|
b*********1
发帖数: 1054 | 12 这就是大师和大匠的区别，跟风的都是大匠，这些大匠的工作也不错，但是比起开创性
的人物，立马看出差别。
【在 v**********m 的大作中提到】
: TRPV1电镜结构刚出来是就像一颗炸弹，把膜蛋白结构领域炸个底朝天，当时版上就有
: 好多ID预测程会有很大机会获得诺奖。廖也去了程做千老的哈尔滨佛学院做AP。
: 后来大家都看到了，所有结构实验室都迅速跟进，跟风比较成功的人之一是清华的学界
: 福特，占着钱多，人多，仪器牛做出了清华诺奖级的工作。
:
: 2013
: 3.
: 授。
: EM
|
p******n
发帖数: 55 | 13 刚刚查了一下，看投稿日期：老施是去年10月，几个礼拜以后Nagai投，一般这种情况
有个可能是老施的论文在审稿时被reviewer漏出去了。施的1月7日早就online了，
The 3.8 Å structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP: Insights into
spliceosome assembly and catalysis.
Wan R, Yan C, Bai R, Wang L, Huang M, Wong CC, Shi Y.
Science. 2016 Jan 29;351(6272):466-75. doi: 10.1126/science.aad6466. Epub
2016 Jan 7.
洋洋洒洒十来页长文，Nagai的文章看图有点粗糙，猜测是仓促投稿。Nature和Science
这两家也够拼的。其实Nagai毕竟去年发了5.9埃的同一个结构，这个credit会落到他头
上比较多，不过施一个spliceosome的结构足以笑傲江湖了。
我是做结构的，但从来不觉得程亦凡和施一公有什么好比的，本来就各有侧重，程从方
法出身，施是利用方法解决生物问题，都是各自领域翘楚，看官们实在犯不着捧一个踩
一个。
再说，施一公2008年回国就着手买Titan Krios，所以清华有亚洲第一台,那时候根本没
人想到几年后EM大爆。他还招了三个做电镜的PI，把国家蛋白质基础设施的电镜专项落
户清华。后来又陆续招了王宏伟、李雪明。据说老施买电镜的目的之一就是做
spliceosome，2010年就开始做了，14年就发了Nature，没人特别留意而已。你可以不
喜欢这个人的高调、何不食肉糜，但人家的水平、视野、执行力在那摆着，心里不平衡
也没用。现在清华的EM实力就是摆在那里，还不是一个人强，是一群人，柴继杰的发炎
体，杨茂君的Piezo，和最近颜宁的钙通道，都够经典。再加上李雪明王宏伟这些做方
法的人，没辙，白看着眼馋。
要说跟风，听说现在国内但凡有点钱的学校都在买电镜，可是据说电镜更重要的是人和
维护团队，不是有钱就能搞定的。
resolution.
【在 D***H 的大作中提到】
: 就像这样？
: Cryo-EM structure of the yeast U4/U6.U5 tri-snRNP at 3.7 Å resolution.
: Nguyen TH, Galej WP, Bai XC, Oubridge C, Newman AJ, Scheres SH, Nagai K.
: Nature. 2016 Feb 1. doi: 10.1038/nature16940
: The 3.8 Å structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP: Insights into
: spliceosome assembly and catalysis.
: Wan R, Yan C, Bai R, Wang L, Huang M, Wong CC, Shi Y.
: Science. 2016 Jan 29;351(6272):466-75. doi: 10.1126/science.aad6466.
|
n********k
发帖数: 2818 | 14 说句公道话吧，一边后边说程石没有什么好比，但是前面为什么还要查一下投稿，还要
指出日本人的粗糙，审稿泄露了什么的...这有什么好比吗？真正学术的我相信更希望
这种工作都能够得到credits，而不是自己screw了别人...如果程式都没有什么好比，
前边这篇文章更没有比的必要...
Science
【在 p******n 的大作中提到】
: 刚刚查了一下，看投稿日期：老施是去年10月，几个礼拜以后Nagai投，一般这种情况
: 有个可能是老施的论文在审稿时被reviewer漏出去了。施的1月7日早就online了，
: The 3.8 Å structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP: Insights into
: spliceosome assembly and catalysis.
: Wan R, Yan C, Bai R, Wang L, Huang M, Wong CC, Shi Y.
: Science. 2016 Jan 29;351(6272):466-75. doi: 10.1126/science.aad6466. Epub
: 2016 Jan 7.
: 洋洋洒洒十来页长文，Nagai的文章看图有点粗糙，猜测是仓促投稿。Nature和Science
: 这两家也够拼的。其实Nagai毕竟去年发了5.9埃的同一个结构，这个credit会落到他头
: 上比较多，不过施一个spliceosome的结构足以笑傲江湖了。
|
p******n
发帖数: 55 | 15 恕我愚钝，没看懂您老的逻辑。我去查文献，是在回应前一个帖子的跟风问题，看看是
不是施跟着日本人做，结论是施先投的稿，而日本人去年已经有第一篇，所以推测最大
的可能是施也在做Tri-SnRNP，但日本人先发了低分辨率，现在扳回一城，而恰好日本
人的也出来了，所以前前后后。关于credit，谁也不会真抢了谁的。Tri-SnRNP肯定是
日本人占大头，但spliceosome老施占鳌头。
但这跟施程有什么关系？他们又不做一样的。
完全不懂你这前言后语的逻辑。真正学术的那么在乎credit干嘛？自己做着开心不就得
了。
【在 n********k 的大作中提到】
: 说句公道话吧，一边后边说程石没有什么好比，但是前面为什么还要查一下投稿，还要
: 指出日本人的粗糙，审稿泄露了什么的...这有什么好比吗？真正学术的我相信更希望
: 这种工作都能够得到credits，而不是自己screw了别人...如果程式都没有什么好比，
: 前边这篇文章更没有比的必要...
:
: Science
|
z********i
发帖数: 610 | 16 电镜只是一个工具，以前是各自为政没有统一的方法，以后也会向x-ray一样了。清华
现在似乎能独立的做电镜了，以前其实是和MRC合作共同发了很多文章。不可否认的是
样品的纯化是最关键的。
shi的确是一直想做电镜，最早从JOACHIM FRANK实验招了一个人，给了人家一个973首
席，可惜是个水货，现在不知所踪。感兴趣的话大家可以自己查一个这个人。WANG独立
后还没有做出好的东西，但是人家实力在那里，估计也快了。YANG一个做晶体的，现在
也来cryo-em抢一碗饭，由此可见还是样品的制备最关键。
Science
【在 p******n 的大作中提到】
: 刚刚查了一下，看投稿日期：老施是去年10月，几个礼拜以后Nagai投，一般这种情况
: 有个可能是老施的论文在审稿时被reviewer漏出去了。施的1月7日早就online了，
: The 3.8 Å structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP: Insights into
: spliceosome assembly and catalysis.
: Wan R, Yan C, Bai R, Wang L, Huang M, Wong CC, Shi Y.
: Science. 2016 Jan 29;351(6272):466-75. doi: 10.1126/science.aad6466. Epub
: 2016 Jan 7.
: 洋洋洒洒十来页长文，Nagai的文章看图有点粗糙，猜测是仓促投稿。Nature和Science
: 这两家也够拼的。其实Nagai毕竟去年发了5.9埃的同一个结构，这个credit会落到他头
: 上比较多，不过施一个spliceosome的结构足以笑傲江湖了。
|
v**********m
发帖数: 5516 | 17 方法学突破和开创引领研究领域都一样重要。用他人开创的方法去研究他人开创的
研究领域就差点意思了。
如果利用金钱买了大量武器，招大量人力把人家养一辈子快要长大成才的孩子抢走，那
只能是拉仇恨，呵呵。这种人力物力团队如果用在开辟新大陆上，那大家就会认为他是
伟人，以后大家跟他开辟的领域混饭吃，肯定感恩戴德，设立一个哥伦布日也有可能。
江湖地位已经很高了，抢地盘的做法得改改，不能老是庙街山鸡们那一套。
其实大部分实验室都在跟风混funding，也没啥不对，小混混找点吃食干活也是对知识
的积累做出贡献，不会抢人家大成果。
该著名人物做五岳剑派掌门，非常够格。可是他做不了风清扬，甚至离任我行都比较远
。他估计是被宣传体制坑了，或是为了官府里的位置忍痛被放在火上烤，大师诺奖话题
不断，公开报道多得版上总不缺话题。跟风和大师称号放在一起总会惹人话语。
千老看客们笑笑就散了。人微言轻，起不了风浪，更影响不了科技部发钱的过程，没什
么大不了的事。
清华电镜方法学支柱之一李雪明也曾是程实验室的千老，程对此领域的发展贡献确实非
常大。
Science
【在 p******n 的大作中提到】
: 刚刚查了一下，看投稿日期：老施是去年10月，几个礼拜以后Nagai投，一般这种情况
: 有个可能是老施的论文在审稿时被reviewer漏出去了。施的1月7日早就online了，
: The 3.8 Å structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP: Insights into
: spliceosome assembly and catalysis.
: Wan R, Yan C, Bai R, Wang L, Huang M, Wong CC, Shi Y.
: Science. 2016 Jan 29;351(6272):466-75. doi: 10.1126/science.aad6466. Epub
: 2016 Jan 7.
: 洋洋洒洒十来页长文，Nagai的文章看图有点粗糙，猜测是仓促投稿。Nature和Science
: 这两家也够拼的。其实Nagai毕竟去年发了5.9埃的同一个结构，这个credit会落到他头
: 上比较多，不过施一个spliceosome的结构足以笑傲江湖了。
|
p******n
发帖数: 55 | 18 Nagai也是晶体学的，现在也进EM了，最近一批做晶体的，包括MacKinnon都发EM结构了
。大势所趋之下，不进则退。这么好的样品，不去做EM还苦苦结晶，除非脑子短路。
EM整个改变了结构生物学，但是如果要给诺奖，应该是稳稳的Richard Henderson和
Joachim Frank吧？
程亦凡如果得奖，应该不是EM的方法，而是跟Julius，TRPV1，这个听听内行的评价？
【在 v**********m 的大作中提到】
: 方法学突破和开创引领研究领域都一样重要。用他人开创的方法去研究他人开创的
: 研究领域就差点意思了。
: 如果利用金钱买了大量武器，招大量人力把人家养一辈子快要长大成才的孩子抢走，那
: 只能是拉仇恨，呵呵。这种人力物力团队如果用在开辟新大陆上，那大家就会认为他是
: 伟人，以后大家跟他开辟的领域混饭吃，肯定感恩戴德，设立一个哥伦布日也有可能。
: 江湖地位已经很高了，抢地盘的做法得改改，不能老是庙街山鸡们那一套。
: 其实大部分实验室都在跟风混funding，也没啥不对，小混混找点吃食干活也是对知识
: 的积累做出贡献，不会抢人家大成果。
: 该著名人物做五岳剑派掌门，非常够格。可是他做不了风清扬，甚至离任我行都比较远
: 。他估计是被宣传体制坑了，或是为了官府里的位置忍痛被放在火上烤，大师诺奖话题
|
n********k
发帖数: 2818 | 19 前面跟风说的意思是跟电镜疯吧，不是跟日本人吧...至于程式的比，有几个帖子已经
说的很明白了，我就不装懂了...其实石也很牛逼了，是按一百辈子都比不了的了...
【在 p******n 的大作中提到】
: 恕我愚钝，没看懂您老的逻辑。我去查文献，是在回应前一个帖子的跟风问题，看看是
: 不是施跟着日本人做，结论是施先投的稿，而日本人去年已经有第一篇，所以推测最大
: 的可能是施也在做Tri-SnRNP，但日本人先发了低分辨率，现在扳回一城，而恰好日本
: 人的也出来了，所以前前后后。关于credit，谁也不会真抢了谁的。Tri-SnRNP肯定是
: 日本人占大头，但spliceosome老施占鳌头。
: 但这跟施程有什么关系？他们又不做一样的。
: 完全不懂你这前言后语的逻辑。真正学术的那么在乎credit干嘛？自己做着开心不就得
: 了。
|
p******n
发帖数: 55 | 20 哦，抱歉，确实误会了。
其实生物物理、imaging这些方法的突破绝大多数是靠多学科的进展、跨学科的贡献，
我对于生物背景的自创新方法新技术，挺不乐观的。
【在 n********k 的大作中提到】
: 前面跟风说的意思是跟电镜疯吧，不是跟日本人吧...至于程式的比，有几个帖子已经
: 说的很明白了，我就不装懂了...其实石也很牛逼了，是按一百辈子都比不了的了...
|
|
|
v**********m
发帖数: 5516 | 21 看看生物本科教育科目就知道，生物本科教育理科基础实在太差，现在的培养目标
是勤劳苦干的生物实验室本科民工。考研以后得考工科数学，普物，物化，有机才行。
生物只需考一门生化。其他的生物知识都可以在工作中读文献了解。
不说笑话，这么多做结构的实验室，有几个老板能说清楚晶体结构解析背后的傅立叶变
换和晶体群过程，那些能发展NMR的pulse程序，更不必说千老学生了？不理解原理就不
可能发展方法。
【在 p******n 的大作中提到】
: 哦，抱歉，确实误会了。
: 其实生物物理、imaging这些方法的突破绝大多数是靠多学科的进展、跨学科的贡献，
: 我对于生物背景的自创新方法新技术，挺不乐观的。
|
d*******g
发帖数: 8992 | 22 嗯，程说得不错，没贪功，功劳该给别人的就要给人。
不做电镜的人不知道，冷冻电镜的主要贡献绝不是程的，他连主要贡献都算不上。他到
了差不多20世纪末才进入冷冻电镜领域，而冷冻电镜技术是20世纪70年代就开始发展起
来。他的贡献主要是用单颗粒技术解析了原子分辨率层次的膜蛋白，还有就是DDD技术
的应用，当然他在小分子颗粒的结构测定上也很有贡献。 |
d*******g
发帖数: 8992 | 23 Sriram是什么热做什么，NIH资源也丰富，当然还是得说他确实有一定能力。
其实他这种类型也是有“前辈”的，最近轮到他红呗。
【在 z********i 的大作中提到】
: 首先他自己的能力很强，看看他的经历就知道了，其次就是天时地利任何，都让他占了
: ，所以他成功了。他正好在UCSF，有做电镜的牛人，他们和GATAN公司合作，这是最关
: 键的。同一时期有好几家公司都在开发 direct electron detector，唯独GATAN做的最
: 好,每秒400 frames,而FEI的是16 frames per second。最终他们胜出。
: drift correction早就提出来了，Grigorieff N最早证明了这个东西，技术受限制，他
: 们能做的就是证明这个东西是真的。
: 电镜毕竟只是个技术方法，只要有人会做了，大家就能学会，普及是迟早的事情。电镜
: 中还有一个中国人很厉害，zhenghong zhou他自己有计算机的背景，在DDD出来之前，
: 他们通过算法提高的分辨率，也解除了原子分辨率的结构（病毒颗粒，对称性高）。不
: 过去了UCLA之后不是很顺利，grant一直不中实验室规模缩减了不少。但是人家实力在
|
d*******g
发帖数: 8992 | 24 诺贝尔奖？冷冻电镜方面？
我的天啊，大牙都要笑掉了！
冷冻电镜要是拿诺贝尔奖，肯定是美国人和德国人分，可能是T/G/B
【在 p*****y 的大作中提到】
: 个人觉得是在大陆拿到本科学位然后旅美华人生物学家里面离诺贝尔最近地人。可以凭
: 冷冻电镜得奖。也可以跟david julis 凭trp pathway 得奖
|
F*Q
发帖数: 3259 | 25 能不能拿，谁拿，你们说的不算。要问饶毅 LOL
【在 d*******g 的大作中提到】
: 诺贝尔奖？冷冻电镜方面？
: 我的天啊，大牙都要笑掉了！
: 冷冻电镜要是拿诺贝尔奖，肯定是美国人和德国人分，可能是T/G/B
|
c********r
发帖数: 1125 | 26
我倒是很好奇你说的这个PI: 高海啸..
后来她去哪里了？
【在 z********i 的大作中提到】
: 电镜只是一个工具，以前是各自为政没有统一的方法，以后也会向x-ray一样了。清华
: 现在似乎能独立的做电镜了，以前其实是和MRC合作共同发了很多文章。不可否认的是
: 样品的纯化是最关键的。
: shi的确是一直想做电镜，最早从JOACHIM FRANK实验招了一个人，给了人家一个973首
: 席，可惜是个水货，现在不知所踪。感兴趣的话大家可以自己查一个这个人。WANG独立
: 后还没有做出好的东西，但是人家实力在那里，估计也快了。YANG一个做晶体的，现在
: 也来cryo-em抢一碗饭，由此可见还是样品的制备最关键。
:
: Science
|
B****n
发帖数: 70 | 27 "用他人开创的方法去研究他人开创的研究领域"
这个总结的太好了
方法学突破和开创引领研究领域都一样重要。用他人开创的方法去研究他人开创的研
【在 v**********m 的大作中提到】
: 方法学突破和开创引领研究领域都一样重要。用他人开创的方法去研究他人开创的
: 研究领域就差点意思了。
: 如果利用金钱买了大量武器，招大量人力把人家养一辈子快要长大成才的孩子抢走，那
: 只能是拉仇恨，呵呵。这种人力物力团队如果用在开辟新大陆上，那大家就会认为他是
: 伟人，以后大家跟他开辟的领域混饭吃，肯定感恩戴德，设立一个哥伦布日也有可能。
: 江湖地位已经很高了，抢地盘的做法得改改，不能老是庙街山鸡们那一套。
: 其实大部分实验室都在跟风混funding，也没啥不对，小混混找点吃食干活也是对知识
: 的积累做出贡献，不会抢人家大成果。
: 该著名人物做五岳剑派掌门，非常够格。可是他做不了风清扬，甚至离任我行都比较远
: 。他估计是被宣传体制坑了，或是为了官府里的位置忍痛被放在火上烤，大师诺奖话题
|
S***J
发帖数: 1210 | 28 从某种意义上说，绝大部分人（包括超牛）都是用别人开创的方法研究别人开创的领域
，只不过是程度不同而已。比如我们用别人开创的方法（细胞培养、荧光、西部杂交、
层析纯化等等），研究别人开创的领域（免疫、癌症、凋亡、代谢等等）
当然，重要的是看插入一脚之后，有没有做出新的推动和贡献。从这个角度上说，施没
有做错什么。
【在 B****n 的大作中提到】
: "用他人开创的方法去研究他人开创的研究领域"
: 这个总结的太好了
:
: 方法学突破和开创引领研究领域都一样重要。用他人开创的方法去研究他人开创的研
|
F*Q
发帖数: 3259 | 29 99%的人都属于这一类吧？
【在 B****n 的大作中提到】
: "用他人开创的方法去研究他人开创的研究领域"
: 这个总结的太好了
:
: 方法学突破和开创引领研究领域都一样重要。用他人开创的方法去研究他人开创的研
|
c*********e
发帖数: 11 | 30 http://www.nasonline.org/programs/awards/alexander-hollaender-a
已经开始铺路了
【在 p******n 的大作中提到】
: Nagai也是晶体学的，现在也进EM了，最近一批做晶体的，包括MacKinnon都发EM结构了
: 。大势所趋之下，不进则退。这么好的样品，不去做EM还苦苦结晶，除非脑子短路。
: EM整个改变了结构生物学，但是如果要给诺奖，应该是稳稳的Richard Henderson和
: Joachim Frank吧？
: 程亦凡如果得奖，应该不是EM的方法，而是跟Julius，TRPV1，这个听听内行的评价？
|
|
|
n********k
发帖数: 2818 | 31 这个全面的training对于科学思考太重要了，不过不能指望生命科目，要靠高中底子和
大学一二年级的公共课，然后自己深挖...对大部分人来说，应该说够了...很多时候，
对于大部分匠来说，懂不懂这个没有太大关系，但是如果要开创拓展那就需要自己深挖
了，不过这个对于基础不错有心的生命医学专业的人，可以on job training...也不是
那么难
看看生物本科教育科目就知道，生物本科教育理科基础实在太差，现在的培养目标
【在 v**********m 的大作中提到】
: 看看生物本科教育科目就知道，生物本科教育理科基础实在太差，现在的培养目标
: 是勤劳苦干的生物实验室本科民工。考研以后得考工科数学，普物，物化，有机才行。
: 生物只需考一门生化。其他的生物知识都可以在工作中读文献了解。
: 不说笑话，这么多做结构的实验室，有几个老板能说清楚晶体结构解析背后的傅立叶变
: 换和晶体群过程，那些能发展NMR的pulse程序，更不必说千老学生了？不理解原理就不
: 可能发展方法。
|
