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发帖数: 21 | 1 抗击流感唯一有效的药是达菲，通用名是奥司他韦
鹰
奥司他韦
维基百科，自由的百科全书
奥司他韦
IUPAC中文名称 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯
INN通用名 Oseltamivir
CADN通用名 奥司他韦
分子式 C16H28N2O4
分子量 312.4 g/mol
CAS号 196618-13-0
ATC代码 J05AH02
半衰期 6～10小时
适应症 流行性感冒
商品名／生产商 达菲／罗氏
奥司他韦（Oseltamivir）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸
酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播
以起到治疗流行性感冒的作用。奥司他韦是基于结构的合理药物设计的成功案例，在这
种药物的研发过程中大量应用了计算机辅助药物设计的手段，根据靶酶的三维结构有针
对性地设计了高效低毒专一性强的神经氨酸酶抑制剂。
罗氏制药有限公司是奥司他韦的专利持有人，目前他们生产的奥司他韦磷酸盐胶囊剂（
商品名Tamiflu，中国大陆称达菲，港译特敏福，台湾译为克流感）是市场上唯一的奥
司他韦制剂。2005年10月间，由于禽流感在世界范围的扩散，全球掀起一股抢购的风潮
，罗氏也因为不肯开放奥司他韦的专利权、限制销售等行为而遭到广泛的谴责[来源请
求]。2009年的H1N1新流感亦曾经使用奥司他韦作治疗。
目录 [隐藏]
1 发展历史
2 合成
3 作用机制
4 适应症和用法用量
5 不良反应
6 药代动力学参数
7 达菲与罗氏
7.1 造谣事件
7.2 禽流感与专利授权之争
7.3 生产流程的谣传
8 参见
9 参考文献
10 外部链接
[编辑]发展历史
奥司他韦是一类神经氨酸类似物，此类药物最早出现的是葛兰素史克开发的扎那米韦（
Zanamivir）。由于扎那米韦的物理化学性质不利于生物体吸收，因而该药物生物利用
度低，给药途径单一，患者顺应性较差。奥司他韦是在扎那米韦的基础上，根据神经氨
酸酶天然底物的分子结构，以及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理药物设计所获
得的，是继HIV整合酶抑制剂之后应用合理药物设计手段成功获得的另一个药物。
奥司他韦于1996年首次合成，1998年2月26日获得美国专利，1999年10月首次在瑞典推
出，随后进入加拿大、欧盟和美国市场，2002年获准在中国推出。
2005年12月，牛津大学的研究结果显示禽流感病毒开始对达菲产生抗药性。[1]12月22
日，罗氏药厂敦促增加达菲的剂量对抗禽流感。[2]
[编辑]合成
主条目：奥司他韦全合成
目前的合成路线主要有两种：Gilead Sciences的路线[3][4]以奎宁酸作原料，其中涉
及有毒的叠氮化物；而罗氏的合成路线[5]（见下图）原料是莽草酸，且不涉及叠氮化
物。
[编辑]作用机制
奥司他韦与唾液酸结构对照
奥司他韦作用的靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。神经氨酸酶在病毒的生活周
期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后，会以出芽的形式
突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸为作用底
物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之可以自由移动
侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒
的扩散链，因而神经氨酸酶可以成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。
人们很早就已经通过X-射线衍射的方式获得了神经氨酸酶的三维结构，并且获得了神经
氨酸酶活性中心的相关信息。研究显示，神经氨酸酶的活性中心是一个由高度保守的11
个氨基酸序列构成的口袋，活性口袋的入口处分布一个疏水区和一个正电荷集中区，口
袋的底部是一个负电荷集中的裂隙。这种活性口袋的结构可以很好地结合其天然底物唾
液酸。
设计者以一个体积较大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用这一结构与活性口袋中的疏
水区相结合；3位的氨基取代了唾液酸中的羟基，以此与活性口袋底部的负电中心结合
；1位的羧酸是与活性口袋口部的正电中心结合的结构，在奥司他韦的设计中用乙醇将
游离的羧酸封闭，这种结构本身对靶酶没有抑制活性，但是由于封闭了极性的羧酸末端
，可以提升药物分子的吸收，获得较好的药代动力学性质，在体内经催化水解后，游离
的羧酸重新释放，显示相应的抑制活性，这种设计在药物化学中叫做前药。
[编辑]适应症和用法用量
奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有
治疗和预防的作用。根据罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服用奥司他韦的
患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露
者的保护率在80%-90%之间。
现在上市的奥斯他韦有两种剂型，一种是胶囊，一种是口服悬浊液。胶囊的规格是75mg
，悬浊液溶剂是水，规格是12mg/mL。
生产商推荐的使用剂量，用于流感治疗，从症状开始的两天起，成人和青少年（13岁以
上）每日服用两次，每次75mg，连续是用5天。一岁以下的婴儿还没有推荐使用的剂量
。对于流感预防，成人和青少年（13岁以上）每日服用75mg，连续服用7天，可以得到6
周的保护，服用的时间越长，累计的剂量越大，得到保护的时间越长。
[编辑]不良反应
在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出，奥司他韦主要的不良反应显
示为消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包
括支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳
等。
2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育
不完全，奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。
2005年，有日本媒体报道日本青少年服用奥斯他韦后自杀并有精神异常反应。此后日本
先后报道数十例此类不良反应，此后世界各地媒体纷纷转载报道，引起公众关注。2005
年11月，FDA就这一反应作出报告，认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常，日
本的不良反应病例系大众媒体报道后经心理暗示作用引起的群体性臆症。
2007年3月21日，日本厚生劳动省宣布，将要求罗氏在奥司他韦包装上加注警语告知有
上述不良反应，并呼吁十岁以上的未成年者：若曾有行为异常及跌倒病史，“原则上避
免使用。”
[编辑]药代动力学参数
由于形成前药，奥司他韦有较好的药代动力学性质，在口服30分钟后被吸收，有75%以
碳酸盐的形式进入循环，而未成盐的只有5%进入循环。2～3小时后血药浓度达峰，其在
体内可以定向分布至肺部、支气管、鼻窦、中耳等部位。奥司他韦在体内经肾以羧酸原
药的形式排泄，清除半衰期6－10小时。
[编辑]达菲与罗氏
达菲的广告
罗氏制药公司是奥司他韦的专利持有人，其生产的奥司他韦磷酸盐胶囊达菲是目前唯一
的奥司他韦制剂。而罗氏公司也不时因为这个知名药物而惹火上身。罗氏制药公司在他
的经营史上还曾经因为控制维生素原料市场而受到欧洲经济共同体的高额罚款。对于南
亚的禽流感疫情，该公司在疫情发展初期也没有采取措施加大南亚地区的药品供给量，
遭到南亚和东南亚一些政府的抱怨。
[编辑]造谣事件
2003年初，华南地区爆发由冠状病毒引起的SARS疫情，上海罗氏公司向公众发布信息声
称：造成SARS的元凶是禽流感病毒，罗氏公司生产的达菲是目前已知唯一对禽流感有治
疗作用的药物。从而引发了广州等地抢购达菲的风潮，并扩大到华南。经《南方都市报
》记者的调查，发现当时罗氏尚未进行对奥司他韦抑制禽流感活性的临床实验，南方都
市报在做出报道的同时，还将相关信息举报广东省公安厅。由于当时中国政府对SARS疫
情信息严格控制，唯恐引起社会动荡，罗氏散布虚假信息的行为已经造成广东市场上对
达菲的抢购，故而引起公安部门的注意，在南方都市报举报后，广东省公安厅遂对罗氏
展开调查。这一事件后来被媒体评为2003年中国药企十大公关危机[来源请求]。
[编辑]禽流感与专利授权之争
在2005年10月间全球出现禽流感流行的迹象后，全球对达菲的消费量明显上升。罗氏此
间一直严密控制达菲的生产，甚至保密达菲生产线的地址，并禁止记者采访，禽流感恐
慌来袭后罗氏则宣布限制销售达菲，以保证一旦流感爆发，能够有足够的货源供应患者
，此举遭到一些团体的反对。也有团体指出罗氏应当放弃奥司他韦的专利垄断，扩大全
球生产这种药物的能力，以便应对可能的禽流感的流行[来源请求]。而在亚洲，印度、
台湾有企业和研究机构先后宣布合成奥司他韦成功，并宣布一旦禽流感疫情失控，将自
行生产奥司他韦制剂。在各方压力下，罗氏制药宣布部分放开专利垄断，允许授权工厂
生产奥司他韦。
2005年11月，中华民国行政院卫生署与罗氏药厂协商向台湾厂商开放奥司他韦生产权，
在数次协商未果之后，卫生署向主管专利的中华民国经济部智慧财产局申请依照中华民
国《专利法》第76条规定强制授权。2005年11月25日，智慧财产局同意卫生署的申请，
这是世界上第一例对于达菲药物的强制授权命令。
2005年12月，罗氏向上海制药集团开放生产权。2006年3月16日，罗氏正式授权深圳市
东阳光实业发展有限公司在中国生产奥司他韦，商品名为军科奥韦。
[编辑]生产流程的谣传
2005年10月禽流感恐慌席卷全球，达菲因其对禽流感的疗效而成为明星药物，一些中国
媒体遂做出报道，声称达菲系提炼自中药八角的化合物经过精练而成，由于中国的八角
供不应求，达菲产能受限。此类说法的流传造成大陆和台湾的一些民众抢购八角，以应
对可能到来的禽流感。但事实上，奥司他韦并非八角提取物，只是其合成路线系由植物
一次代谢产物莽草酸起始。莽草酸亦非八角独有的成分，作为植物一次代谢产物，它几
乎存在于所有高等植物体内，并且是黄酮、生物碱等常见植物次生代谢产物生物合成的
起始物。由于中药供给不足而影响奥司他韦产能的说法是媒体炒作的结果。 |
W******r
发帖数: 789 | 2 这篇科普写得很好。稍有一点心智的人看了这篇文章都会知道这种根据分子结构用计算
机设计出来的药绝对不能吃。人体的运作是可以这样设计的么？治病难道就是好像小孩
子玩积木一样？ |
s**g
发帖数: 458 | 3 mindpeace,先把你吃这个所谓的药的视频以及吃了之后的感受给大家看看。 |
s**g
发帖数: 458 | 4 mindpeace就是他妈他爸在被窝里头计算了好长的时间才算出来的，这个你都不知道？
太孤陋寡闻了你啊。
【在 W******r 的大作中提到】
: 这篇科普写得很好。稍有一点心智的人看了这篇文章都会知道这种根据分子结构用计算
: 机设计出来的药绝对不能吃。人体的运作是可以这样设计的么？治病难道就是好像小孩
: 子玩积木一样？
|
a******r
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奥司他韦
IUPAC中文名称 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯
INN通用名 Oseltamivir
CADN通用名 奥司他韦
分子式 C16H28N2O4
分子量 312.4 g/mol
CAS号 196618-13-0
ATC代码 J05AH02
半衰期 6～10小时
适应症 流行性感冒
商品名／生产商 达菲／罗氏
奥司他韦（Oseltamivir）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸
酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播
以起到治疗流行性感冒的作用。奥司他韦是基于结构的合理药物设计的成功案例，在这
种药物的研发过程中大量应用了计算机辅助药物设计的手段，根据靶酶的三维结构有针
对性地设计了高效低毒专一性强的神经氨酸酶抑制剂。
罗氏制药有限公司是奥司他韦的专利持有人，目前他们生产的奥司他韦磷酸盐胶囊剂（
商品名Tamiflu，中国大陆称达菲，港译特敏福，台湾译为克流感）是市场上唯一的奥
司他韦制剂。2005年10月间，由于禽流感在世界范围的扩散，全球掀起一股抢购的风潮
，罗氏也因为不肯开放奥司他韦的专利权、限制销售等行为而遭到广泛的谴责[来源请
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目录 [隐藏]
1 发展历史
2 合成
3 作用机制
4 适应症和用法用量
5 不良反应
6 药代动力学参数
7 达菲与罗氏
7.1 造谣事件
7.2 禽流感与专利授权之争
7.3 生产流程的谣传
8 参见
9 参考文献
10 外部链接
[编辑]发展历史
奥司他韦是一类神经氨酸类似物，此类药物最早出现的是葛兰素史克开发的扎那米韦（
Zanamivir）。由于扎那米韦的物理化学性质不利于生物体吸收，因而该药物生物利用
度低，给药途径单一，患者顺应性较差。奥司他韦是在扎那米韦的基础上，根据神经氨
酸酶天然底物的分子结构，以及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理药物设计所获
得的，是继HIV整合酶抑制剂之后应用合理药物设计手段成功获得的另一个药物。
奥司他韦于1996年首次合成，1998年2月26日获得美国专利，1999年10月首次在瑞典推
出，随后进入加拿大、欧盟和美国市场，2002年获准在中国推出。
2005年12月，牛津大学的研究结果显示禽流感病毒开始对达菲产生抗药性。[1]12月22
日，罗氏药厂敦促增加达菲的剂量对抗禽流感。[2]
[编辑]合成
主条目：奥司他韦全合成
目前的合成路线主要有两种：Gilead Sciences的路线[3][4]以奎宁酸作原料，其中涉
及有毒的叠氮化物；而罗氏的合成路线[5]（见下图）原料是莽草酸，且不涉及叠氮化
物。
[编辑]作用机制
奥司他韦与唾液酸结构对照
奥司他韦作用的靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。神经氨酸酶在病毒的生活周
期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后，会以出芽的形式
突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸为作用底
物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之可以自由移动
侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒
的扩散链，因而神经氨酸酶可以成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。
人们很早就已经通过X-射线衍射的方式获得了神经氨酸酶的三维结构，并且获得了神经
氨酸酶活性中心的相关信息。研究显示，神经氨酸酶的活性中心是一个由高度保守的11
个氨基酸序列构成的口袋，活性口袋的入口处分布一个疏水区和一个正电荷集中区，口
袋的底部是一个负电荷集中的裂隙。这种活性口袋的结构可以很好地结合其天然底物唾
液酸。
设计者以一个体积较大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用这一结构与活性口袋中的疏
水区相结合；3位的氨基取代了唾液酸中的羟基，以此与活性口袋底部的负电中心结合
；1位的羧酸是与活性口袋口部的正电中心结合的结构，在奥司他韦的设计中用乙醇将
游离的羧酸封闭，这种结构本身对靶酶没有抑制活性，但是由于封闭了极性的羧酸末端
，可以提升药物分子的吸收，获得较好的药代动力学性质，在体内经催化水解后，游离
的羧酸重新释放，显示相应的抑制活性，这种设计在药物化学中叫做前药。
[编辑]适应症和用法用量
奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有
治疗和预防的作用。根据罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服用奥司他韦的
患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露
者的保护率在80%-90%之间。
现在上市的奥斯他韦有两种剂型，一种是胶囊，一种是口服悬浊液。胶囊的规格是75mg
，悬浊液溶剂是水，规格是12mg/mL。
生产商推荐的使用剂量，用于流感治疗，从症状开始的两天起，成人和青少年（13岁以
上）每日服用两次，每次75mg，连续是用5天。一岁以下的婴儿还没有推荐使用的剂量
。对于流感预防，成人和青少年（13岁以上）每日服用75mg，连续服用7天，可以得到6
周的保护，服用的时间越长，累计的剂量越大，得到保护的时间越长。
[编辑]不良反应
在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出，奥司他韦主要的不良反应显
示为消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包
括支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳
等。
2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育
不完全，奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。
2005年，有日本媒体报道日本青少年服用奥斯他韦后自杀并有精神异常反应。此后日本
先后报道数十例此类不良反应，此后世界各地媒体纷纷转载报道，引起公众关注。2005
年11月，FDA就这一反应作出报告，认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常，日
本的不良反应病例系大众媒体报道后经心理暗示作用引起的群体性臆症。
2007年3月21日，日本厚生劳动省宣布，将要求罗氏在奥司他韦包装上加注警语告知有
上述不良反应，并呼吁十岁以上的未成年者：若曾有行为异常及跌倒病史，“原则上避
免使用。”
[编辑]药代动力学参数
由于形成前药，奥司他韦有较好的药代动力学性质，在口服30分钟后被吸收，有75%以
碳酸盐的形式进入循环，而未成盐的只有5%进入循环。2～3小时后血药浓度达峰，其在
体内可以定向分布至肺部、支气管、鼻窦、中耳等部位。奥司他韦在体内经肾以羧酸原
药的形式排泄，清除半衰期6－10小时。
[编辑]达菲与罗氏
达菲的广告
罗氏制药公司是奥司他韦的专利持有人，其生产的奥司他韦磷酸盐胶囊达菲是目前唯一
的奥司他韦制剂。而罗氏公司也不时因为这个知名药物而惹火上身。罗氏制药公司在他
的经营史上还曾经因为控制维生素原料市场而受到欧洲经济共同体的高额罚款。对于南
亚的禽流感疫情，该公司在疫情发展初期也没有采取措施加大南亚地区的药品供给量，
遭到南亚和东南亚一些政府的抱怨。
[编辑]造谣事件
2003年初，华南地区爆发由冠状病毒引起的SARS疫情，上海罗氏公司向公众发布信息声
称：造成SARS的元凶是禽流感病毒，罗氏公司生产的达菲是目前已知唯一对禽流感有治
疗作用的药物。从而引发了广州等地抢购达菲的风潮，并扩大到华南。经《南方都市报
》记者的调查，发现当时罗氏尚未进行对奥司他韦抑制禽流感活性的临床实验，南方都
市报在做出报道的同时，还将相关信息举报广东省公安厅。由于当时中国政府对SARS疫
情信息严格控制，唯恐引起社会动荡，罗氏散布虚假信息的行为已经造成广东市场上对
达菲的抢购，故而引起公安部门的注意，在南方都市报举报后，广东省公安厅遂对罗氏
展开调查。这一事件后来被媒体评为2003年中国药企十大公关危机[来源请求]。
[编辑]禽流感与专利授权之争
在2005年10月间全球出现禽流感流行的迹象后，全球对达菲的消费量明显上升。罗氏此
间一直严密控制达菲的生产，甚至保密达菲生产线的地址，并禁止记者采访，禽流感恐
慌来袭后罗氏则宣布限制销售达菲，以保证一旦流感爆发，能够有足够的货源供应患者
，此举遭到一些团体的反对。也有团体指出罗氏应当放弃奥司他韦的专利垄断，扩大全
球生产这种药物的能力，以便应对可能的禽流感的流行[来源请求]。而在亚洲，印度、
台湾有企业和研究机构先后宣布合成奥司他韦成功，并宣布一旦禽流感疫情失控，将自
行生产奥司他韦制剂。在各方压力下，罗氏制药宣布部分放开专利垄断，允许授权工厂
生产奥司他韦。
2005年11月，中华民国行政院卫生署与罗氏药厂协商向台湾厂商开放奥司他韦生产权，
在数次协商未果之后，卫生署向主管专利的中华民国经济部智慧财产局申请依照中华民
国《专利法》第76条规定强制授权。2005年11月25日，智慧财产局同意卫生署的申请，
这是世界上第一例对于达菲药物的强制授权命令。
2005年12月，罗氏向上海制药集团开放生产权。2006年3月16日，罗氏正式授权深圳市
东阳光实业发展有限公司在中国生产奥司他韦，商品名为军科奥韦。
[编辑]生产流程的谣传
2005年10月禽流感恐慌席卷全球，达菲因其对禽流感的疗效而成为明星药物，一些中国
媒体遂做出报道，声称达菲系提炼自中药八角的化合物经过精练而成，由于中国的八角
供不应求，达菲产能受限。此类说法的流传造成大陆和台湾的一些民众抢购八角，以应
对可能到来的禽流感。但事实上，奥司他韦并非八角提取物，只是其合成路线系由植物
一次代谢产物莽草酸起始。莽草酸亦非八角独有的成分，作为植物一次代谢产物，它几
乎存在于所有高等植物体内，并且是黄酮、生物碱等常见植物次生代谢产物生物合成的
起始物。由于中药供给不足而影响奥司他韦产能的说法是媒体炒作的结果。 |
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机设计出来的药绝对不能吃。人体的运作是可以这样设计的么？治病难道就是好像小孩
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发帖数: 3575 | 19 我还记得当初考GMAT做阅读理解时，老师告诉我一般而言含有“唯一”“绝对”“最”
的选项都很容易找到反例，是错误选项。
我不知道欠缺基本逻辑常识的楼主当初是如何来到美国的。 |
